背景
Welireg（belzutifan）是由默沙东（Merck & Co.）研发的首个获批的缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）抑制剂。2021年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其用于治疗与冯·希佩尔-林道综合征（VHL）相关的肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤或胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）等无需立即手术的成人患者。
药效学
Belzutifan通过抑制HIF-2α的活性，降低其靶基因的转录和表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成。在体内试验中，belzutifan在肾细胞癌小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性。
适应症
Welireg适用于治疗以下无需立即手术的成人患者：
- 与冯·希佩尔-林道综合征（VHL）相关的肾细胞癌（RCC）；
- 中枢神经系统（CNS）血管母细胞瘤；
- 胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）。
作用机制
Belzutifan是一种口服小分子HIF-2α抑制剂。在正常氧水平下，HIF-2α被VHL蛋白靶向降解。当VHL蛋白功能受损时，HIF-2α稳定并积累，转位进入细胞核，与HIF-1β结合，形成转录复合物，诱导下游基因表达，包括与细胞增殖、血管生成和肿瘤生长相关的基因。Belzutifan通过阻断HIF-2α与HIF-1β的相互作用，降低HIF-2α靶基因的转录和表达，从而发挥抗肿瘤作用。
用法用量及贮存
- 推荐剂量：成人患者每日口服120 mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。
- 给药方式：
- 每日同一时间服用，可与或不与食物同服。
- 整片吞服，勿咀嚼、压碎或掰开。
- 若漏服一剂，可在同一天尽快服用，第二天恢复常规给药；勿服用额外剂量弥补漏服。
- 若服药后发生呕吐，不需补服，次日按常规剂量服用。
贮存条件：
- 在20°C至25°C（68°F至77°F）室温下保存。
- 药瓶内含有干燥剂，勿食用。
- 将药品放置在儿童接触不到的地方。
- 应该遵循哪些特殊预防措施？
- 贫血：Welireg可能导致严重贫血，需在治疗前及治疗期间定期监测血红蛋白水平。若血红蛋白<9 g/dL，暂停用药，待恢复至≥9 g/dL后，根据贫血严重程度决定是否减量或永久停药。
- 缺氧：可能引起严重缺氧，需定期监测氧饱和度。若运动或静息时氧饱和度<88%或PaO2≤55 mmHg，考虑暂停用药，待恢复后根据情况决定是否减量或永久停药。
- 生育能力影响：动物研究表明，belzutifan可能影响生育能力，尚不清楚这种影响是否可逆。
- 妊娠与哺乳：基于动物研究，belzutifan可能对胎儿造成伤害。育龄女性在开始治疗前应进行妊娠测试，并在治疗期间及最后一次给药后1周内使用有效的非激素避孕措施。男性患者在治疗期间及最后一次给药后1周内也应采取有效的避孕措施。尚不清楚belzutifan是否会通过乳汁分泌，建议在治疗期间及最后一次给药后1周内避免哺乳。
- 药物相互作用：与UGT2B17或CYP2C19抑制剂合用可能增加belzutifan的血浆浓度，增加不良反应风险。与CYP3A4底物合用可能降低后者的浓度，影响疗效。避免与激素避孕药合用，以免避孕失败。
不良反应及黑款警告
常见不良反应（发生率≥25%）：血红蛋白降低、贫血、疲劳、肌酐升高、头痛、头晕、血糖升高、恶心。
严重不良反应：贫血、缺氧、过敏反应、视网膜脱离、视网膜中央静脉阻塞。黑框警告：Belzutifan可能导致胚胎-胎儿毒性。
在开始治疗前应确认患者未怀孕，治疗期间及最后一次给药后1周内应采取有效的避孕措施。
香港登越药业温馨提示：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。
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